یک عامل خارجی مانند التهاب، سم باکتریایی و یا یک تروما میتواند منجر به نکروز گردد و بنابراین در تعریف مرگ سلول، نباید با مفهوم آپوپتوز (خودکشی برنامه ریزی شده سلول) اشتباه شود. سلولهایی که توسط نکروز می‌میرند معمولاً سیگنال‌های شیمیایی مشابه آپوپتوز را به سیستم ایمنی بدن ارسال نمی‌کنند و به همین دلیل فعال شدن فاگوسیتهای نزدیک به محل انجام نشده و سلولهای مرده هضم و نابود نمی‌شوند و پیامد آن سلولهای مرده، که منجر به ساخت بافت‌های مرده و بقایای سلولی در نزدیکی یا در محل مرگ سلولی شده است بصورت بخشی سیاه شده و تیره باقی می‌مانند.
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))
واژه آپوپتوز برای اولین بار در سال ۱۹۷۲ میلادی توسط محققی بنام کر جهت توصیف مرگ فیزیولوژیک سلولی بر اساس تغییرات مورفولوژیکی و تمایز آن از نکروز معرفی شد. آپوپتوز کلمه یونانی است و به معنی برگ ریزان می باشد . اغلب منابع دو واژه آپوپتوز و مرگ برنامه ریزی شده سلول را مترادف هم به کار برده، عده ای دیگر نیز آپوپتوز را مهمترین نوع مرگ برنامه ریزی شده سلولی قلمداد کرده اند.et al Kerr ( 1972 ) مرگ برنامه ریزی شده سلولی را به صورت یک عنوان کلی جهت بیان و توصیف مرگ فیزیولوژیک سلولی به کار برده و آن را برحسب عامل ایجاد کننده مرگ سلولی، مکانیسم عمل، تغییرات مورفولوژیک و بیوشیمیایی به دو نوع مرگ برنامه ریزی شده آپوپتوزی و مرگ برنامه ریزی شده غیرآپوپتوزی تقسیم بندی می نمایند.
۱۳-۱ فاکتور رشد Growth Factor
ماده‌ای است که در بدن تولید میشود و وظیفه آن تنظیم تقسیم سلولی و بقای سلولی است. برخی از فاکتورهای رشد در آزمایشگاه هم تولید میشوند و در درمان زیست شناختی (بیولوژیک) به‌کار می‌روند.
۱-۱۳-۱ فاکتور رشد اپیدرمی Epidermal Growth Factor:
پروتئینی که توسط تعداد زیادی از سلولها در بدن و توسط برخی از انواع تومور ساخته میشود. این پروتئین باعث رشد و تمایز (تخصصی‌تر شدن) سلولها میشود. فاکتور رشد اپیدرمی نوعی فاکتور رشد و نوعی سیتوکین است. به‌جای Epidermal Growth Factor، از واژه EGF هم استفاده میشود.
۱-۱۳-۲ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی: Vascular Endothelial Growth Factor
ماده‌ای که توسط سلولهای محرک تشکیل رگ‌های خونی جدید ساخته میشود. به‌جای به‌کارگیری واژه Vascular Endothelial Growth Factor، از VEGF هم استفاده میشود.
۱-۱۳-۳ فاکتور رشد خون‌ساز Hematopoietic Growth Factor
گروهی از پروتئینها که باعث رشد و بالغ شدن سلولهای خونی میشوند.
۱-۱۳-۴ فاکتور رشد شبه انسولین Insulin – Like Growth Factor:
پروتئینی که در بدن تولید میشود و رشد بسیاری از انواع سلولها را تحریک می‌کند. فاکتور رشد شبه انسولین شبیه انسولین است (انسولین هورمونی است که در لوزالمعده تولید میشود)، و دارای دو شکل به نام‌های ۱Igf –و ۲Igf – می‌باشد. اگرسطح Igf –۱ از سطح نرمال بالاتر باشد، امکان دارد باعث افزایش یافتن خطر چند نوع سرطان شود. فاکتور رشد شبه انسولین نوعی فاکتور رشد و نوعی سیتوکین است. از Igf و Somatomedin هم میتوان به‌جای واژه Insulin – Like Growth Factor استفاده نمود.
۱-۱۳-۵ فاکتور رشد شبه مخدری (اپیوییدی). Opioid Growth Factor:
ماده‌ای که درد را تسکین می‌دهد و اینک کاربرد آن را در درمان برخی از انواع سرطان بررسی می‌کنند. فاکتورهای رشد اپیوییدی خود را به سلولهایی در بدن، از جمله به سلولهای تومور، متصل می‌کنند که روی آنها گیرنده‌های فاکتور رشد اپیوییدی وجود دارد. امکان دارد این امر به متوقف نمودن رشد سلولهای تومور کمک کند، و ممکن است از رشد رگ‌های خونی هم جلوگیری نماید که تومور‌ها برای رشد خود به آنها احتیاج دارند. فاکتور رشد اپیوییدی نوعی تعدیل‌کننده پاسخ زیست‌شناختی (بیولوژیک) و نوعی عامل ضد رگ‌زایی است. به‌جای واژه Opioid Growth Factor، از OGF هم استفاده میشود.
۱-۱۳-۶ فاکتور رشد عصب: Nerve Growth Factor
پروتئینی که بدن آن را تولید می‌کند. این پروتئین باعث رشد سلولهای عصبی خاصی میشود و به زنده ماندن آنها کمک می‌کند
۱-۱۳-۷ فاکتور رشد کراتینوسیت Keratinocyte Growth Factor:
ماده‌ای طبیعی که رشد سلولهای اپیتلیال را در پوست و در آستر دهان، معده، و روده‌ها تحریک می‌کند. شکلی از فاکتور رشد کراتینوسیت که در آزمایشگاه تولید میشود را فاکتور رشد کراتینوسیت نوترکیب انسانی می‌نامند. به‌جای Keratinocyte Growth Factor، از واژه KGF هم استفاده میشود.
۱-۱۳-۸ فاکتور رها سازنده کورتیکوتروپین انسانی:
ماده‌ای که اینک کاربرد آن را برای درمان سرطان مغز بررسی می‌کنند. این ماده به‌طور طبیعی در هیپوتالاموس (بخشی از مغز) تولید میشود و میتوان آن را در آزمایشگاه هم تولید کرد. ممکن است فاکتور رها سازنده کورتیکوتروپین انسانی به کاهش دادن علائم ناشی از ادم (خیز) مغز کمک کند. فاکتور رها سازنده کورتیکوتروپین انسانی نوعی هورمون عصبی است. به‌جای Human Corticotropin- Releasing Factor، میتوان از واژه HCRF هم استفاده نمود.
۱-۱۳-۹ فاکتور سلول بنیادی: Stem Cell Factor
ماده‌ای که باعث تغییر یافتن سلولهای بنیادی خون به انواع مختلف سلولهای خونی میشود، و تعداد و فعالیت این سلولها را در خون افزایش می‌دهد (سلولهای بنیادی سلولهایی هستند که دیگر انواع سلولی از آنها تولید میشوند). به‌جای واژه Stem Ccell Factor، از Kit ligand و SCF هم استفاده می‌کنند.
۱-۱۳-۱۰ فاکتور سلول بنیادی متیونیل نوترکیب انسانی Recombinant Human Methionyl Stem Cell Factor:
ماده ای که باعث میشود سلولهای بنیادی خون (سلولهایی که دیگر انواع سلولها از آنها تولید میشوند) به انواع مختلف سلولهای خون تغییر یابند، تعداد و فعالیت این سلولها را در خون افزایش می‌دهد، و اینک کاربرد آن را برای درمان میلودیسپلازی بررسی می‌کنند. فاکتور سلول بنیادی متیونیل نوترکیب انسانی نوعی فاکتور رشد سلول بنیادی نوترکیب است. از واژه‌های Ancestim، R – Methuscf، و Stemgen هم به‌جای Recombinant Human Methionyl Stem Cell Factor استفاده میشود.
۱-۱۳-۱۱ فاکتور محافظت از بدن در برابر نور آفتاب: Sun Protection Factor
مقیاسی برای درجه‌بندی سطح محافظت از بدن در برابر آفتاب سوختگی در فرآورده‌های ضد نور آفتاب. هرچه این فاکتور بالاتر باشد، محافظت بیشتری از بدن در برابر نور آفتاب به عمل می‌آید. فرآورده‌های ضد نور آفتاب که فاکتور آنها ۲ تا ۱۱ باشد محافظت اندکی در برابر آفتاب سوختگی عرضه می‌کنند. کرم یا لوسیون ضد نور آفتابی که فاکتور آن ۱۲ تا ۲۹ باشد به میزان متوسطی از بدن در برابر آفتاب سوختگی محافظت می‌کند. اگر فاکتور محافظت از بدن در برابر نور آفتاب ۳۰ یا بالاتر باشد، تا حد زیادی از بدن در برابر نور آفتاب محافظت میشود. به‌جای واژه Sun protection Factor، از SPF هم استفاده می‌کنند.
۱-۱۳-۱۲ فاکتور محرک رشد کلنی گرانولوسیت Granulocyte Colony – Stimulating Factor:
یکی از فاکتورهای محرک رشد کلنی که تحریک‌کننده تولید نوتروفیل است (نوتروفیل نوعی گلبول سفید خون می‌باشد). این فاکتور رشد یک سیتوکیتین است که نوعی عامل خون‌ساز (Hematopoietic) می‌باشد. از واژه G – Csf و Filgrastim هم میتوان به‌جای Granular Colony – Stimulating Factor استفاده نمود.
۱-۱۳-۱۳ فاکتور محرک رشد کلنی گرانولوسیت Granulocyte Colony – Stimulating Factor:
یکی از فاکتورهای محرک رشد کلنی که تحریک‌کننده تولید نوتروفیل است (نوتروفیل نوعی گلبول سفید خون می‌باشد). این فاکتور رشد یک سیتوکیتین است که نوعی عامل خون‌ساز (Hematopoietic) می‌باشد. از واژه G – Csf و Filgrastim هم میتوان به‌جای Granular Colony – Stimulating Factor استفاده نمود.
۱-۱۳-۱۴ فاکتور محرک رشد کلنی گرانولوسیت – ماکروفاژ (درشتخوار) :
Granulocyte – Macrophage Colony – Stimulating Factor
ماده‌ای که به تولید تعداد بیشتری گلبول سفید خون (مخصوصاً گرانولوسیت و ماکروفاژ و سلولهایی که به‌صورت پلاکت در می‌آیند) کمک می‌کند. این ماده یک سیتوکین است و نوعی عامل خون‌ساز (Hematopoietic) می‌باشد. از واژه‌های Gm – Csf و Sargramostim هم میتوان به‌جای Granular – Macrophage Colony – Stimulating Factor استفاده نمود.
۱-۱۳-۱۵ عامل رشد مشتق از پلاکت :Platelet-derived growth factor(PDGF)
یکی از عوامل رشد با ساختاری پروتئینی است. این پروتئینها در رشد و متابولیسم سلولهای زیادی دخیل هستند و نوعی سیتوکین هستند.
۱-۱۴ عامل نکروز تومور آلفا، (به انگلیسی: Tumor necrosis factor alpha):
نام یکی از شناخته شده ترین عوامل نکروز تومور است . عوامل نکروز تومور گروهی از سیتوکینها هستند که موجب آپوپتوزیز (خزان یاخته‌ای) سلولها میشوند.عامل نکروز تومور آلفا (TNFα) که بصورت عمده در ماکروفاژها تولید و آزاد میشود (هرچند به وسیله لنفوسیتها و سلولهای کشنده طبیعی نیز میتواند تولید شود) یکی از مهمترین واسطه ها در ایجاد علائم التهاب علائم فاز حاد در بدن انسان است (مانند تب) می باشند. این عامل در شوک سپتیک ، و پشرفت تومور نیز دخالت دارد.
۱-۱۵ کاسپازها:
کاسپازها جزء خانواده سیستئین پروتئاز هستند که نقش محوری در شروع و فاز اجرایی آپوپتوز ایفا می نمایند .et al Ko¨hler ( 2002) بیان داشتند که این آنزیم ها روی سوبسترا های خاصی عمل و تغییرات بیوشیمیایی و مورفولوژیک در سلول آپوپتوتیک ایجاد می نمایند . ازجمله چروک شدن سلول، متراکم شدن کروماتین، به قطعه قطعه شدن DNA و … بنابراین ارزیابی فعالیت کاسپاز به عنوان یک مارکر بیوشیمیایی آپوپتوز مطرح است.
خانواده کاسپازها در پستانداران دارای ۱۴ عضو است . این آنزیم ها به طور پیوسته در تمام سلول ها به صورت پروآنزیم (زیموژن) ساخته می شوند و در پاسخ به محرک های پروآپوپتوتیک فعال می شوند . پروکاسپاز دارای وزن ملکولی۳۲ تا ۵۶ کیلو دالتون بوده و دارای ۴ دمین می باشد که عبارتند از پرودمین N-ترمینال ،، زیر واحد بزرگ (۱۷تا ۲۱کیلودالتون )، زیر واحد کوچک (۱۰تا ۱۳ کیلو دالتون ) و یک ناحیه اتصالی کوتاه بین زیرواحد کوچک و بزرگ. Et al Cohen ( 1997) بیان داشتند که کاسپاز فعال ” تترامر بوده و از دوهترودیمرتشکیل شده است . تمام کاسپازها دو مشخصه مهم مشترک دارند، یکی این که سیستین پروتئاز هستند و دارای توالی پنتاپپتیدی حفظ شده QACXG حاوی جایگاه فعال ، سیستئین می باشند .
فعال شدن کاسپاز به دنبال پروتئولیز پروآنزیم در جایگاه ریشه آسپارتات خاص بین دمین ها صورت می گیرد که منجر به حذف پرودمین و همچنین ناحیه اتصالی گردیده و منجر به تشکیل هترودیمر، متشکل از یک زیر واحد کوچک و یک زیرواحد بزرگ می شود.
همانطور که بیان شد کاسپاز فعال تترامر بوده و از دوهترودیمرتشکیل شده است . تمام کاسپازها دو مشخصه مهم مشترک دارند، یکی این که سیستین پروتئاز هستند و دارای توالی پنتاپپتیدی حفظ شده QACXG حاوی جایگاه فعال ، سیستئین می باشند دوم اینکه در سوبسترا، پیوند پپتیدی بین ریشه آسپارتات با اسید آمینه بعدی را می شکنند . مشاهده شواهدی مبنی بر فعال شدن پی در پی کاسپازها در روند آپوپتوز، منجر به ارائه مسیر واکنش آبشاری برای کاسپاز هاگردید. این واکنش آبشاری با فعال شدن کاسپازهای آغازگر شروع شده و پیام را از طریق فعال کردن کاسپازهای اجرایی منتقل می نماید . پروکاسپازهای (آغازگر )پروکاسپاز۲،۸،۹،۱۰ و۱۲ (و همچنین کاسپازهای التهابی )پروکاسپاز۱،۴،۵،۱۱ و۱۳ (که عموما در آپوپتوز د خالت ندارند، دارای پرودمین طویل هستند)بیش از ۱۰۰ اسید آمینه ، در حالی که کاسپازهای اجرایی، دارای پرودمین کوتاه و معمولا کمتر از ۲۰ اسید آمینه می باشند. کاسپازها را بر اساس ساختار، ویژگی نسبت به سوبسترا، فعالیت فیزیولوژیک و اندازه پرودمین پروکاسپاز، تقسیم بندی می نمایند . اما چیزی که در آپوپتوز بیشتر حائز اهمیت است تقسیم بندی کاسپاز ها به دو گروه کاسپازهای آغازگر(کاسپاز۸و۹و۱۰و۱۲) با پرودمین طویل و کاسپازهای اجرایی(کاسپاز ۳و۶و۷) با پرودمین کوتاه می باشند.
۱-۱۵-۱ سوبستراهای کاسپاز:
تاکنون بیش از ۱۰۰ نوع از سوبستراهای کاسپاز شناخته شده است و مرتباً سوبستراهای جدیدی به این لیست اضافه می گردد .این سوبستراها پروتئین هایی هستند که اعمال مختلفی راانجام می دهند و دارای رزیدوی آسپارتات در وضعیت خاص در ساختار خود هستند که توسط کاسپاز کاتالیز می شوند .تخریب این پروتئین ها در اغلب موارد منجر به غیرفعال شدن آنها و یا فعال شدن پروتئین های هدف می گردد . در میان پروتئین هایی که کاتالیز آن ها توسط کاسپاز منجر به غیر فعال شدن آن ها می شود می توان از پروتئین های اسکلت سلولی نظیر لامین، آلفا فودرین و اکتین نام برد. از پروتئین های دخیل در ترمیمDNA توپوایزومرازI پلی ADP – ریبوز پلی مراز (PARP)و DNA-PK می باشند . از پروتئین های دخیل در چرخه سلولی نیز می توان از پروتئین رتینوبلاستوماP Rb )، ۲۱ P و ۲MDM) را نام برد.
فعال شدن کاسپاز به میزان زیادی، مختص آپوپتوز است وتعیین فعالیت کاسپاز ها برای تمایز بین نکروز و آپوپتوز می تواند مورد استفاده قرار گیرد.
Sadowski et al ( 2002) بیان داشتند علاوه بر نقش و اهمیت کاسپازهادر فرایند آپوپتوز، کاسپازها در فرایند تکامل، تمایز و التهاب نیز دخالت دارند.
۱-۱۶ سیتوکین ها:
سیتوکینها دسته‌ای از مولکول‌های پروتئینی محلول در آب هستند که از سلولهای گوناگون و بیشتر در پاسخ به یک تحریک٬ ترشح میشوند و وظیفه انتقال پیام بین سلولها را برعهده دارند. پی‌آمد حضور سیتوکین٬ تغییر در رفتار سلولهای دارای گیرنده سیتوکین ترشح شده ، از جمله رشد٬ تغییر و یا مرگ سلول است. کنش و اثر سیتوکین تولید شده از یک سلول بیشتر بر سلولهای پیرامون همان سلول را شامل میگردد ولی میتواند کنش سیستمی و اثر بر تمامی ارگانیزم را بدنبال داشته باشد. سیتوکین دارای اثر اتوکراین (تغییر در خود سلول ترشح کننده) و پاراکراین (تغییر در دیگر سلولها) بوده و میتواند مانند یک هورمون اثراتی بر سلولهای بسیار دورتر از خود نیز داشته باشد.
۱-۱۶-۱ سنتز سیتوکینها در سلولها:
سیتوکینها از سلولهای مختلف سیستم ایمنی تولید میشوند. ساختار آنها پروتئین، پپتید و یا گلیکوپروتئین می‌باشد. سیتوکینها بر اساس عملکرد، سلولهای مترشحه و سلولهای هدف دارای چند زیر گروه اینترلوکین، کموکاین، اینترفرون، فاکتور نکروز کننده تومور (TNF)، لنفوکین و منوکین هستند که هرکدام از سلول متفاوتی ترشح میشود. البته امروزه این طبقه بندی کمتر به کار میرود.
۱-۱۶-۲ تمایز سیتوکینها از هورمون‌ها:
